Первые попытки ученых создать вакцину от рака восходят к концу XIX века, когда американский онколог-исследователь Уильям Коли (William Coley) разработал знаменитую вакцину Коли (токсины Коли). При помощи своего препарата, содержащего два вида микроорганизмов, Коли пытался вызвать иммунный ответ организма на опухоль. За сто лет методы создания противоопухолевых вакцин сильно изменились. О процессе разработки терапевтической вакцины от меланомы (рака кожи) и результатах ее испытания МедНовостям рассказал профессор, доктор наук, заведующий лабораторией генетических основ клеточных технологий Института общей генетики РАН Сергей Киселев.

Идеология той вакцины, которую мы начали испытывать в 2000 году, заключается в следующем: показать иммунной системе, что опухолевая клетка имеет на себе черты, предположим, патогенов, которые должны активировать врожденный иммунитет.

Дело в том, что иммунную систему очень трудно заставить реагировать на злокачественное новообразование. Поскольку опухоль возникает из тканей человеческого организма, она не распознается врожденным иммунитетом, запуск которого необходим для активации адаптивного иммунитета. Для активации врожденного иммунитета мы использовали обнаруженный в нашей лаборатории ген под названием PGRP, кодирующий белок Tag7 — он является медиатором врожденного иммунитета. Брались опухолевые клетки мышей, генетически модифицировались с помощью гена PGRP — полученные клетки и служили вакциной. Чтобы модифицированные клетки не росли, мы их облучали. Инактивированные таким образом клетки не могли делиться, но некоторое время могли существовать (так называемая мертвая вакцина).

Получилось, что злокачественное новообразование представляет иммунной системе организма опухолевые антигены, на которые наступает ответ, а белок, ген которого мы внесли, активирует врожденный компонент иммунной системы. Так мы получили генно-инженерную противоопухолевую вакцину от меланомы. Все это происходило в рамках программы, которую финансировал прежний мэр города Москвы Юрий Лужков.

Каковы функции этого белка?

В ходе экспериментов (в том числе на обезьянах) было доказано, что этот белок активирует моноциты и дендритные клетки, а также является в определенной степени хемоаттрактантом. Нам нужны были две его функции из перечисленных — активация моноцитов и дендритных клеток, так как они представляют иммунологический компонент другим клеткам иммунной системы. Последние, обучаясь на этом, запускают или не запускают по тем или иным причинам иммунный ответ (если дендритная клетка «съела» что-нибудь «свое», она не должна активироваться, иначе возникнет аутоимунный ответ). Белок того гена, который мы вводили в раковые клетки, приводил к активации иммунных клеток. Клетки обучались, а затем реагировали на сходные опухолевые антигены, которые присутствовали в злокачественном новообразовании. Такова была наша идеология.

Проводились ли клинические испытания генно-инженерной вакцины? Если да, то каковы их результаты?

Были начаты клинические испытания первой, а затем и второй фазы. Они проводились в московском РОНЦ имени Блохина и в НИИ онкологии имени Петрова в Санкт-Петербурге. Мы получили хорошие результаты: у пациентов наблюдалось торможение роста опухоли, а в некоторых случаях даже регресс заболевания.

Мы тогда вступили на тяжкий и тяжелый путь персонализированной медицины, потому что для каждого пациента делали его собственную, персональную вакцину. От каждого из них мы брали опухолевый материал, выращивали эти клетки в культуре, потом вносили генетическую модификацию, анализировали, а через какое-то время получали вакцину. Этот процесс достаточно сложный, потому что далеко не от каждого пациента, даже при наличии опухолевого материала, можно вырастить его опухолевые клетки в культуре — это возможно только в 25-30 процентах случаев.

Персонализированная медицина — это здорово, но все-таки, наверное, это дело будущего. Поэтому мы немного изменили свою идеологию и решили сделать универсальную вакцину, пусть даже при меньшей эффективности. Для этого было необходимо подобрать такие опухолевые антигены, которые присутствовали бы в большом количестве опухолей. Мы начали идти по этому пути, но, к сожалению, сейчас он не получил развития по целому ряду причин, в том числе финансовых.

Идеология такая: мы делаем одну опухолево-клеточную линию как продуцент нашего белка (стандартный препарат), а потом смешиваем ее с опухолевым материалом пациента. Не с клетками, а просто с опухолевым материалом сразу после его удаления. Получается, что модифицированные клетки, несущие «свои» антигены, выступают как доноры белка Tag7, а опухолевая ткань пациента выступает как донор антигенов. Что нам нужно было сделать — это пройти опять-таки — таковы правила игры в медицине — клинические испытания. Сначала мы запустили клинические испытания стандартного компонента противоопухолевой вакцины — генетически модифицированных опухолевых клеток. Этот компонент мы назвали «Меловак» (комбинация меланома — вакцина).

На самом деле, из-за существующих стандартов испытания идут достаточно тяжело. Для участия в первой и второй фазе клинических испытаний необходимо набирать в группу добровольцев с наиболее продвинутыми формами заболевания, для которых исчерпаны другие виды терапии. И это несмотря на то, что идеология опухолевой вакцинации касается послеоперационных больных, появления вторичных опухолей и метастазирования. Но по правилам мы должны брать в исследования людей, у которых идет хороший прогрессирующий опухолевый процесс, которые уже неоперабельны, и «химия» на них не особо действует. Это значительным образом удорожает и удлиняет процесс.

Первое клиническое испытание у нас заняло порядка трех — трех с половиной лет, первая фаза второй стадии клинических испытаний длилась два года, сейчас почти три года работали над второй фазой, которая завершилась в 2012 году. Но закончилась и программа, в рамках которой все это выполнялось. В связи с завершением программы московское правительство пока отказывается платить какие-либо деньги за прошедший год, хотя мы закончили вторую стадию клинических испытаний и ряд других работ. Скорее всего, эти работы не будут оплачены и в будущем, поэтому вряд ли вся наша вакцина получит какое-либо применение. Если бы эти испытания завершились, мы продолжили бы разработку вакцины.

И все же, сколько человек участвовало в клинических испытаниях и какова эффективность стандартной вакцины?

Насколько я помню, прошло около 40 человек во второй фазе. Более чем у 70 процентов пациентов наблюдается иммунологический ответ на вакцину, то есть она стимулирует иммунный ответ против опухолевых клеток. Примерно у 30 процентов пациентов мы наблюдали замедление прогрессирования заболевания, а в одиночных случаях — частичный регресс опухоли, то есть прямое действие вакцины.

Здесь в испытаниях участвовали очень тяжелые пациенты, а также только основа вакцины, сильного ответа на которую мы и не ожидали. Но мы убедились, что она стимулирует иммунитет.

В общем, наша вакцина работает. Однако против той опухоли, которая есть у пациента, она работает не очень хорошо, потому что больные находятся в достаточно продвинутой стадии заболевания. И единственное, к чему приводит иммунизация — это к замедлению прогрессирования заболевания, что тоже является важным параметром. Во время перерыва в химиотерапии нам бы поддержать организм, чтобы не было дальнейшего развития болезни. В этот период можно применять и другие средства воздействия — например, вакцину, которая может в этом помочь. Это дает дополнительное время врачам для поиска и применения еще каких-то средств.

Беседовала Наталья Журавлёва

По материалам http://medportal.ru/mednovosti/interview/2013/02/01/vaccine/